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(GLUT: glucose transporters
y sus isoformas 1 a 7)
Objetivo:
El objetivo de éste trabajo es reunir datos científicos
acerca de la regulación de la entrada de glucosa
a la célula muscular. Cuando hace poco tiempo se
pensaba que dependía exclusivamente de la insulina
y su receptor en la membrana, hoy se sabe que el ejercicio
puede estimular el transporte de glucosa hacia el interior
de la célula muscular, sin la presencia de insulina
( por un determinado tiempo post- ejercicio). Esto es beneficioso,
no sólo para las personas que padecen de diabetes,
sino también para los deportistas que dependen de
sus reservas de glucógeno muscular para posponer
la fatiga.
La regulación del metabolismo
de la glucosa a nivel del músculo esquelético
depende de muchos factores.
- Uno de ellos es la vasodilatación
directamente proporcional a la intensidad del ejercicio
(especialmente en los músculos que trabajan: redistribución
del flujo). Gollnick y Stalin (88') probaron que la glucosa
arterial en ejercicios de alta intensidad era más
elevada que en los ejercicios de baja intensidad. Posiblemente,
por la vasodilatación de las arterias musculares.
- La duración del ejercicio.
- La insulina circulante es otro
factor: hormona segregada por las células beta
del páncreas ante el ingreso al torrente sanguíneo
de glucosa proveniente y producto de degradación
de los alimentos (hidratos de carbono). Por lo tanto,
depende de lo que consuma en la dieta. Durante el ejercicio
disminuye por estímulo adrenérgico.
- La misma contracción muscular:
Se reconoce al estímulo de contracción como
un factor sumamente importante para la entrada de glucosa
a la célula muscular. Tan importante como la presencia
de insulina circulante (4).
- Otro de ellos son los receptores
de insulina presentes en todos los tejidos insulinodependientes
entre los cuales están los músculos, el
hígado y el tejido adiposo.
- Por último existen los transportadores
de glucosa (GLUTs): Son proteínas de membrana y
citoplasmáticas que han sido estudiadas últimamente
como mecanismo fundamental en la homeostasis de la glucosa,
y que varían con el estímulo de la actividad
física. Se ha demostrado que la captación
de glucosa al parar el ejercicio disminuye rápidamente,
debido a la disminución del glut4 (en forma directamente
proporcional) (19)
La glucosa en sangre (glucemia) trata
de mantenerse constante.
Depende de:
1) la absorción intestinal a
partir de los alimentos
2) de la glucogenolisis hepática (reservorio de glucosa
para que el cerebro que depende casi exclusivamente de ella
no se quede sin nutriente, aún cuando ayunamos al
dormir)
3) de la entrada de la misma a los tejidos insulinodependientes
e insulinoindependientes (retina, SNC, óvulos y espermatozoides,
glóbulos rojos). En ambos casos depende de los Gluts.
Química y clasificación:
Los Gluts son una familia de proteínas con una secuencia
determinada, codificada por diferentes genes. Se han identificado
7 Gluts. Se numeran según su orden de descubrimiento.
El Glut1 se identificó en 1985. Algunos se ubican
en todas las células, mientras que otros solo en
algunos tejidos u órganos. Los que están relacionados
con el ejercicio son el Glut1 y Glut4.
Todos los Gluts tienen una estructura
en común de 12 zonas hidrófobas que permanecen
en contacto con una membrana (citoplasmática o del
Sistema retículo endoplasmático) de las células,
mientras que las terminaciones amino en un extremo y carboxi
en otro extremo son intracitoplasmáticas.
figura 1
GLUT1: se encuentra en todas
las células.
Tienen una elevada afinidad por la glucosa, aunque también
por la galactosa.
Su función principal sería la de mantener
la glucosa basal en la célula y posibilitar la entrada
de glucosa en reposo. No aumenta en el músculo con
el entrenamiento. Ni ayunando, ni consumiendo carbohidratos
durante y posterior al entrenamiento. Sí aumenta
la hexoquinasa post ejercicio, para que la glucosa se fosforile
y quede atrapada en la célula muscular.(6)
Aumentan su expresión en las
hipoglucemias por lo que trataría de proteger al
cerebro de las mismas. (Se encuentra disminuido en algunas
epilepsias refractarias al tratamiento en niños con
glucemias normales pero reducción de la glucosa cerebroespinal).
Y glut1 y glut2 se han hallado en cerebros
de fetos de 10 a 21 semanas (etapas tempranas del desarrollo)
lo que sugiere que interviene en el desarrollo del SNC.
(10)
Tanto el glut1 como el glut4 aumentan
su expresión en la isquemia de miocardio, quizás
para protegerlo de la injuria (8) y por mecanismos diferentes
al de la insulina (posiblemente como respuesta adaptativa
a la hipoxia prolongada (9). También aumentaría
el glut3.
La insulina estimula el Glut4 que se
halla en túbulos transversos y los estimula para
que se dirijan a la membrana celular para captar glucosa(2).
Sin embargo, no parecería alterar la posición
o distribución de los Glut1 ya presentes en el sarcolema.
La glucosa, una vez dentro del músculo, se queda
para unirse a un fosfato, y luego, depositarse como glucógeno.
GLUT2:
Se encuentra en hígado, riñón, intestino
delgado, células beta pancreáticas (podría
estar relacionado a la sensibilidad a la glucosa de las
células beta), y algunas células hipotalámicas.
Este actuaría mas como sensor.
Se ha estudiado el glut2 en hipotálamo (en ratas)y
su posible rol en la regulación del consumo de alimentos
y la reserva de energía corporal(5)
En la DBT, la expresión glut2
es reducida primariamente y no secundaria de la hipoglucemia
o el hiperinsulinismo. Una disminución del glut2
de la célula beta conduce a la DBT. (El Sme. de Fanconi-Bickel:
insulinopenia, nefro y hepatomegalia, es debido a la ausencia
de glut2. Los niños no pueden incorporar glucosa
al hígado, ni producir glucosa en el ayuno, los depósitos
de glucógeno aumentan al no poder ser usados produciendo
una gran hepatomegalia, y se produce una tubulopatía
por glucosuria y aminoaciduria masiva. Todo esto sumado
al riesgo de hipoglucemias). Sin embargo, no se hallo relación
entre la DBT tipo 2 y la expresión de glut2 o glut4.
Estas transportan glucosa y galactosa, aunque tiene baja
afinidad por la glucosa (comparado con el glut4) no obstante
poseen una alta capacidad de transporte.
Se ha demostrado que en animales, la
hiperglucemia y la dislipemia reducen la expresión
Glut2 en la célula pancreática (lo que demostraría
la glucotoxicidad y la lipotoxicidad a tener en cuenta,
para la DBT).
También la DBT tipo Mody, presentaría una
mutación genética heterozigota en el gen PDX-1
que controla no solo la expresión de la insulina
sino también la expresión del glut2. (si fuera
homocigota, presentaría agenesia de páncreas)
GLUT3:
Se encuentra en todas las células, aunque se expresa
especialmente en cerebro, riñón, placenta
y células beta. Estaría vinculado con el transporte
basal de glucosa (gran afinidad por glucosa) y utilizaria
un mecanismo sodio dependiente.
GLUT4:
Se expresa en tejido adiposo y en el músculo (cardíaco
y esquelético). Estaría relacionado a la incorporación
de glucosa mediada por insulina, que afecta los túbulos
transversos en la fibra muscular. Sin embargo pero algunos
estudios prueban que existe un mecanismo no insulino dependiente
como veremos más adelante.
Glut4 está presente en vesículas citoplasmáticas.
Ante la ingesta de alimentos se segrega insulina y se dirigen
a la membrana celular donde se fusionan (quedando expuesto
al medio extracelular) capturando la glucosa.
El ejercicio aumenta la expresión
de glut4 permitiendo éste mecanismo de traslocación
y aumentando la captación de glucosa a través
de un mecanismo no dependiente de la insulina (2).
Del estímulo con clembuterol (beta 2 adrenérgico)
en ratas obesas entrenadas, revelaron algunas diferencias
entre los diferentes tipos de fibra, lentas y rápidas.
El estímulo (clenbuterol, insulina y glucosa) en
las fibras rápidas aumenta la captación de
glucosa y los glut4, pero en las fibras lentas no sucede
lo mismo, a pesar del aumento del glut4, por lo que la captación
de glucosa dependería de muchos otros factores(15)
El músculo denervado tiene menor
concentración de Glut4, lo que sugiere una relación
directa del Glut4 con la actividad neuromuscular. La estimulación
eléctrica de estos músculos denervados (10
Hz, 8 hs/d por 20 días) aumentan su contenido de
Glut4 y citrato sintetasa. La estimulación por 30-40
días no aumenta más los Glut4 pero sí
continúa aumentando la citrato sintetasa. A los 60-90
días se encuentra el plateau de la citrato sintetasa.
Esto sugiere que el Glut4 y la citrato sintetasa aumentan
con la actividad neuromuscular, aunque su vida media sea
diferente(17)
La disminución en la concentración
de ATP intramuscular inducida por el ejercicio, lo que estimula
el aumento de Glut4 y de la enzima Citrato sintetasa (enzima
que transforma la Acetyl CoA en citrato iniciando el ciclo
de Krebs, precursor de ácidos grasos. Ciertos ácidos
grasos no esterificados, inhiben a la citrato sintetasa)(12)
Otro estudio demuestra que el efecto de la estimulación
eléctrica sobre la célula muscular de sujetos
con parálisis por lesión medular (30 min,
3veces por semana, durante 8 semanas) aumenta la expresión
de glut1 y glut4 (7). Asimismo el ejercicio mejora la distribución
de las vesículas reclutándolas en la superficie
celular. Es importante tener en cuenta en pacientes con
insulino resistencia (14)
En ratas obesas insulinorresistentes
se probó que la bradikinina facilita la traslocación
de glut1 y glut4 (3)
En la DBT tipo 2 estaría fallando
el mecanismo de traslocación (no la cantidad de glut4
muscular, sino su mecanismo: Garvey y col, 98. Han hallado
anomalías genéticas en la expresión
del Glut4 en tejido adiposo, mas no en el muscular).
Se ha sugerido que un incremento de
su expresión a través del ejercicio, también
mejoraría la sensibilidad a la insulina (Kahn, 96)
Un trabajo de Hayashi, Goodyear del
Am J Physiol. 1997, demuestra el aumento de la expresión
de Glut 4 y aumento de la sensibilidad a la insulina, con
un ejercicio de 4 veces por semana durante 3 meses. Esto
se debe a que la insulina y el ejercicio tienen diferentes
mecanismos de activación para la traslocación
del Glut4. Si uno falla, el otro puede compensar. En caso
que sean descubiertas o identificadas todas las moléculas
implicadas en la vía de señalización
celular, hasta la translocación, podrán usarse
diferentes recursos para tratar una diabetes, ya que existen
diferentes cascadas de activación. Ya que en la insulino-resistencia
no solo hay disminución de glut4, sino un defecto
en la estimulación de la insulina para activar esta
proteína; pero con el ejercicio muscular, la glut4
se transloca y se activa en forma normal. (16)
Aparentemente, el ayuno postejercicio
aumenta el RNAm del Glut4, pero es la disponibilidad de
glucosa la que aumenta la expresión de Glut4 en la
membrana. Los dos mecanismos regularían la captación
muscular de glucosa y protegerían al músculo
contra la hipoglucemia postejercicio (11).
Kuo,Ivy "J.Appl.Physiol" 87(6):2290-2295.1999
5 grupos de ratas:
SED-CON : sedentarias control (se suministro comida a voluntad)
SED-AYU : sedentarias en ayunas (16hs de ayuno)
SED-CHO: sedentarias mas suplementación con carbohidratos
por intubación
EJ-AYU: ejercitadas con 6 hs de natación
EJ-CHO: ejercitadas con 6 hs de natación y suplementación
por intubación
Resultados:
1) Luego del ejercicio, se redujo un 50% el glucógeno
en ambas fibras.
2) Post ejercicio las fibras tipo I se vaciaron más
que las rápidas, (pero 16 hs después, en ayunas
las fibras lentas se replecionaron más que las rápidas)
3) La suplementación con carbohidratos post ejercicio,
aumentó un 76% el glucógeno en las fibras
lentas y un 42% en las rápidas. Pero en las sedentarias
la suplementación aumentó sólo un 40%
en las lentas y un 15% en las rápidas.
4) El Glut4 post ejercicio con 16 hs de ayuno, aumento un
43% en ambas fibras. Pero al suplementar con carbohidratos
, aumentó un 88% en las lentas y un 68% en las rápidas
5) En las ratas sedentarias, ni la suplementación,
ni el ayuno aumentaron el RNAm o el glut4.
6) En ambas fibras el ejercicio suplementado, aumentaron
el Glut4 y el glucógeno.
7) El RNAm (fibras lentas) postejercicio en ayunas aumentó
un 80%, mientras que con suplementación aumentó
sólo el 40%.
Las fibras lentas poseen una mayor respuesta de depleción
ante ejercicios aeróbicos, y una mayor repleción
post ejercicio. Esta última respuesta se ve aumentada
con la suplementación con carbohidratos durante y
post ejercicio. Es proporcional a la concentración
de glut4 (en ambas fibras). Sin embargo la suplementación
con carbohidratos parece disminuir el RNAm motivo por el
cual el aumento del gut4 y del glucógeno muscular
cuando se suplementa, estaría determinado por un
mecanismo insulino dependiete que optimiza la traslocación
del RNAm. Se deduce que el aumento de Glut4 tiene un control
1)pretraslocación (dependiente
del RNAm que se estimula con el ejercicio (pero no con el
ayuno o la suplementación con carbohidratos sola),
2) traslocacional: la suplementación optimiza la
traslocación del Glut4 solo con el ejercicio (a pesar
de disminuir el RNAm )comparado con el ejercitado en ayunas.(20)
Los patrones de resíntesis de glucógeno
muscular postejercicio tienen 2 fases:
La primera fase rápida es insulino-independiente,
(es la primera hora post-ejercicio). Esta es seguida por
una fase más lenta insulino-dependiente.
Contribuyendo a la fase rápida hay un incremento
de la permeabilidad a la glucosa, con lo que aumenta la
glucosa 6 fosfato intracelular y se activa la glucógeno
sintetasa. Este incremento en la permeabilidad de la membrana
es mediado por un aumento del Glut4 (similar al de la insulina),
pero que ocurre inmediatamente postejercicio, a diferencia
de la primera. La segunda fase podría tener que ver
con un aumento en la sensibilidad de los receptores insulínicos
inducida por el ejercicio. Los mecanismos de sensibilización
son muchos, pero aún desconocidos aunque se cree
que estarían relacionados al aumento inicial de los
Glut4 (13)
Por otro lado parecería que
el aumento de glucógeno muscular limita su síntesis,
como un mecanismo de autorregulación que protegería
al músculo de la hipercompensación con glucógeno
a niveles dañinos para la misma fibra muscular. Los
mecanismos íntimos aún se desconocen, pues
la actividad de síntesis de glucógeno disminuye
(si el glucógeno muscular está aumentado)
aunque aumente el Glut4 y la hexoquinasa postejercicio.
Posiblemente tenga que ver con la disminución de
la sensibilidad a la insulina. (6)
El ejercicio estimula la liberación
de Glut4 hacia la superficie celular y la insulina demoraría
su retorno a las vesículas.
Nakatani 1997 estudió la influencia
del entrenamiento sobre los Glut4 (en ratas). Las dividió
en dos grupos, y a un grupo las entrenó durante 6
semanas, pero sólo con 2hs de natación diarias.
Al sacrificar a las ratas 48 hs después del cese
de ejercicio (en otros trabajos se demuestra que ya pasó
el tiempo de pico máximo de los glut4, que es 16
hs), observó que el Glut4 aumentaba un 50%, y la
hexoquinasa (enzima que fosoforila a la glucosa para que
no salga de la célula muscular) aumentaba un 40%
y se produjo una mayor síntesis de glucógeno
(seguramente debido al aumento del Glut4). Los niveles de
insulina eran los mismos en los entrenados que en los controles
no entrenados.(18)
Luego Mc Coy, en 1994, probó
que al suspender el ejercicio por 6 días, disminuía
el Glut4 casi a los valores de pre-entrenamiento, disminuía
también la citrato sintetasa, y la sensibilidad a
la insulina.
Ren et al encontró que el glut4
aumentaba un 50% luego de 6 hs de ejercicio (natación
en ratas) al realizar análisis 16 hs.post ejercicio,
y aumentaba al doble 2 días del mismo ejercicio diario
(6 hs). Pero si se aumenta más días de ejercicio,
ya no aumentaba más el Glut4 Es decir su plateau
era de 2 días de entrenamiento (Ren et al J. Biol.
Chem. 269: 14396-14401, 1994)
Sin embargo recién se probó
la corta vida media del glut4 con el trabajo de Helen Host,
John Holloski y col. (19) Ellos entrenaron 2 grupos, uno
por 5 días y otro por 5 semanas. (6 hs por dia= dos
veces 3 hs separadas por 45 minutos de descanso) y los compararon
con controles no entrenados.
El glut4 aumentó un 90% (inesperadamente
más que en los trabajos anteriores), la citrato sintetasa
un 23%, y la hexoquinasa un 28% en los que entrenaron por
5 días (respecto de los controles) y valores similares
a los que se entrenó 5 semanas (aumentó 2,5
veces la glut4). Se midió el glut4 por anticuerpos
monoclonales y luego por densitometría .
Pero 40 hs post ejercicio los valores
de glut4 ya eran similares a los del grupo control, tanto
en los que entrenaron 5 días como 5 semanas. La hexoquinasa
y la citrato sintetasa a las 40 hs aún estaban aumentadas.
Esto significa que la vida media del glut4 oscila de 8-10
hs, a diferencia de la vida media de la citrato sintetasa
que es de 7 días.
El ejercicio aumenta el glut4 por corto
tiempo, y aumenta la sensibilidad a la insulina por más
tiempo, lo que aumenta el glucógeno muscular aún
cuando los glut4 descendieron a niveles de reposo. (Esta
sensibilidad se revierte proporcionalmente a la supercompensación
de glucógeno, producida al ingerir carbohidratos
durante y postejercicio.
J.Hollosky et al, J.Appl.Physiol.84(3):798-802,1998
3 grupos de ratas:
A)control sedentarias
B)entrenadas por 5 días
C)entrenadas por 5 semanas (6 hs/dia de natación
en 2 etapas de 3 hs con 45'de descanso)
CONTROL 5 DIAS DE ENTRENAMIENTO 40 HS POST ENTRENAMIENTO
GLUT4 (unidades arbitrarias) 1 1.90 (aumenta 90%) 0.82 (vuelve
a bajar)
HEXOKINASA (micromoles.min-1.g proteina-1) 18.25 23.39 (aumenta
28%) 24.35 (sigue aumentado)
CITRATO SINTETASA (micromoles.min-1.g musculo-1) 18.65 22.31
(aumenta 23%) 23.47 (sigue aumentado)
La Glut4 tiene una vida media corta, por lo que la frecuencia
de entrenamiento es un punto a tener en cuenta cuando indicamos
ejercicio a los diabéticos.
Adam, Tarnopolsky y Graham, 1998 descubrieron que antes
de sintetizarse el glucógeno (macroglucógeno),
que sólo representa el 20-25% del pool total, se
producía el proglucógeno. Este es una molécula
más pequeña, que se caracteriza por ser la
mayor parte del pool, y que aumenta más rápidamente
(el proglucógeno) cuando consumimos una dieta rica
en carbohidratos.
Posiblemente parte del Glut4 esté
unido al macroglucógeno, y cuando aumentan los depósitos,
el glut4 no pueda traslocarse a la membrana citoplasmática,
limitando de alguna manera la síntesis en estas circunstancias.
Queda claro que la fatiga sobreviene
especialmente por depleción de glucógeno,
pero no debemos olvidar que puede ser causado por falta
de glucosa cerebral (dejaría de activar las unidades
motoras).(Wiliams C.,2000).
GLUT5:
Está especialmente en intestino delgado, donde transporta
fructosa.
Se sabe que el TID (ADE ó ETA) de los carbohidratos
es menor en los entrenados. Quizá la respuesta se
halle en la mayor expresión de gluts 2 y 5 en intestino.
GLUT6:
Sería un pseudogen aún no estudiado en demasía.
GLUT7:
Se encuentra en el retículo endoplásmico de
los hepatocitos. Y podría estar encargado de la gluconeogénesis
hepática (similar al Glut2 pero en el hígado).
SÍNTESIS
- El estímulo eléctrico
aumenta el glut4 (Metabolism.48(11):1409-13,1999)
- La fase temprana post-ejercicio:
es independiente de la insulina (aumenta el RNAm del glut4
y su síntesis) (Am. J. Physiol.272 (5 pt 1): E864-9,1997)
(J. Appl. Physio. 87(6):2290-2295,1999
- La insulina estimula glut4 especialmente
en la fase tardía (5 a 24 hs postejercicio)
(Diabetes 45 (1):S70-81,1996) (Endocrinol-Metab.278(4):E588-92,2000)
* La suplementación con carbohidratos durante y postejercicio
aumenta los niveles de glucógeno muscular (aunque
disminuye el RNAm del glut4).
(J. Appl. Physiol.87(6):2290-2295,1999)
* Cuando el glucógeno muscular es muy alto, su síntesis
no aumenta postejercicio aunque aumente el Glut4 y la hexoquinasa,
posiblemente por aumento de la sensibilidad a la insulina.(J.
Appl. Physiol.85(1):133-138,1998)
* El glut4 tiene una vida media breve (importante la ejercitación
diaria para DBT II)(J. Appl. Physiol. 84(3): 798-802,1998)
* El ejercicio reduce la posibilidad de desarrollar DBT
II
(JAMA Vol 282(15):1433-39,1999)
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